MECANISMO DE ACCIÓN    

                  

Antiepiléptico. Oxcarbazepina ejerce su actividad farmacológica principalmente a través del metabolito MHD. El mecanismo de acción de oxcarbazepina y de MHD se debe principalmente al bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes, lo que produce una estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, inhibición de la descarga neuronal repetitiva y reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, la mayor conductancia de potasio y modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje podrían también contribuir a los efectos anticonvulsivos de los fármacos. No se hallaron interacciones significativas con receptores moduladores ni con neurotransmisores cerebrales.

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  FARMACOCINETICA          

                     

  - Absorción: Tras la administración oral la oxcarbazepina se absorbe completamente y es ampliamente metabolizada a su metabolito farmacológicamente activo (MHD).

  Después de la administración de una dosis única de 600 mg. a voluntarios hombres sanos en ayunas, el valor medio de Cmáx de MHD fue de 34 (mol/l, con un tmáx mediano correspondiente de 4,5 horas.

  Los alimentos no afectan a la tasa y grado de absorción de oxcarbazepina; por tanto, Oxcarbamazepina puede tomarse con o sin alimentos.

  - Distribución: El volumen aparente de distribución de MHD es de 49 litros.

  Aproximadamente el 40 % de MHD se fija a proteínas séricas, principalmente a albúmina.

  - Metabolismo: Las enzimas citosólicas del hígado reducen rápidamente la oxcarbazepina transformándola en MHD, responsable principal del efecto farmacológico de oxcarbamazepina. MHD es metabolizado adicionalmente por conjugación con el ácido glucurónico. Cantidades menores (4 % de la dosis) son oxidadas al metabolito farmacológicamente inactivo (10,11-dihidroxiderivado, DHD).

  - Eliminación: Oxcarbazepina se elimina del organismo en su mayor parte en forma de metabolitos excretados fundamentalmente por los riñones. Más del 95 % de la dosis aparece en orina con menos del 1% como oxcarbazepina inalterada. Menos del 4 % de la dosis administrada se excreta por vía fecal. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en orina, como glucurónidos de MHD (49%), o como MHD inalterado (27%), mientras que el DHD inactivo representa aproximadamente el 3 % de la dosis y los conjugados de la oxcarbazepina el 13 % de la misma.

  La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con una semivida aparente de 1,3 a 2,3 horas. Por el contrario, la semivida plasmática aparente de MHD es en promedio, de 9,3 ± 1,8 h.

  - Proporcionalidad de dosis: En pacientes, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de MHD se alcanzan en 2 ó 3 días cuando Oxcarbamazepina se administra dos veces al día. En estado estacionario, la farmacocinética de MHD es lineal y proporcional a la dosis en el rango posológico de 300 a 2.400 mg/día.

  - Pacientes con alteración hepática: La alteración hepática ligera a moderada no afectó a la farmacocinética de oxcarbazepina y MHD. Oxcarbamazepina no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave.

  - Pacientes con alteración renal: Cuando Oxcarbamazepina se administra en una dosis única de 300 mg, en pacientes con alteración renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) la semivida de eliminación de MHD se prolonga en un 60-90% (16 a 19 horas) con el correspondiente aumento de AUC al doble comparado con adultos con función renal normal.

  - Niños: en los niños con función renal normal, el aclaramiento renal de MHD normalizado por peso corporal es mayor que en los adultos. En niños, se observó una reducción de la semivida de eliminación de MHD (5 a 9 horas) comparado con adultos (10 horas).

  - Ancianos: Tras la administración de dosis únicas (300 mg) y dosis múltiples (600 mg/día) de Oxcarbamazepina a voluntarios de edad avanzada (de 60 a 82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC de MHD fueron de un 30 a un 60 % mayores que en voluntarios más jóvenes (de 18 a 32 años.

  - Sexo: No se han observado diferencias farmacocinéticas en niños, adultos o ancianos relacionadas con el sexo.

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  INDICACIONES           

                           

  - EPILEPSIA: crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas. En monoterapia o en terapia combinada en adultos y niños mayores de 6 años.



  POSOLOGIA            (OBS: pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



- Adultos, oral:

  * Monoterapia: dosis inicial, 300 mg/12 h (8-10 mg/kg/día, dividida en dos tomas separadas). La dosis podrá aumentarse a razón de 600 mg/día como máximo, a intervalos aproximadamente semanales. Los efectos terapéuticos se observan a dosis entre 600 mg/día y 2.400 mg/día.

  En condiciones hospitalarias controladas, se han alcanzado aumentos posológicos de hasta 2.400 mg/día en 48 horas.

  * Terapia combinada: dosis inicial, 300 mg/12 h (8-10 mg/kg/día, dividida en dos tomas separadas). Podrá aumentarse a razón de 600 mg/día como máximo, a intervalos aproximadamente semanales, a partir de la dosis inicial hasta lograr la respuesta clínica deseada. Se han observado respuestas terapéuticas con dosis de 600 a 2.400 mg/día.

  Dosis diarias de 600 a 2.400 mg/día han mostrado ser efectivas en un ensayo controlado de terapia combinada aunque la mayoría de pacientes no toleraban la dosis de 2.400 mg/día sin reducir los FAEs concomitantes, principalmente debido a efectos adversos relacionados con el SNC.

  En los ensayos clínicos no se han estudiado de forma sistemática dosis diarias superiores a 2400 mg/día.

  - Niños: Monoterapia y terapia combinada: se aconseja la dosis inicial de 8-10 mg/kg/día dividida en dos tomas separadas. En terapia combinada, se han observado efectos terapéuticos con una dosis de mantenimiento cuya mediana es de aprox. 30 mg/kg/día. Si fuera indicado desde el punto de vista clínico, la dosis podrá aumentarse a razón de 10 mg/kg/día como máximo, a intervalos aproximadamente semanales a partir de la dosis inicial y hasta una dosis máxima de 46 mg/kg/día, hasta lograr la respuesta clínica deseada.

  Está indicado para su uso en niños mayores de 6 años. Se ha evaluado la seguridad en niños de 2 años de edad.

  Las recomendaciones posológicas anteriores están basadas en las dosis estudiadas en los ensayos clínicos para todos los grupos de edad. Sin embargo, puede considerarse el inicio del tratamiento con dosis más bajas si se considera apropiado.

  - Ancianos: Está recomendado un ajuste de la dosis en ancianos con función renal comprometida.

  - Insuficiencia hepática: No es necesario efectuar ningún ajuste posológico en pacientes con alteración hepática ligera a moderada. No se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave.

  - Insuficiencia renal: En los pacientes con función renal alterada (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min), el tratamiento se iniciará con la mitad de la dosis inicial habitual (300 mg/día), la cual se aumentará a intervalos semanales hasta lograr la respuesta clínica deseada. El escalado de dosis en pacientes con insuficiencia renal puede requerir un mayor control.

  - Normas para la correcta administración: En monoterapia y terapia combinada, el tratamiento se administrada en dos tomas separadas. Cuando sustituya a otros fármacos antiepilépticos (FAE), la(s) dosis de otros antiepilépticos deberá ser reducida gradualmente al inicio del tratamiento con este fármaco. Durante la terapia combinada, como la carga total de fármaco antiepiléptico del paciente aumenta, podría ser necesario reducir la dosis del FAE concomitante y/o aumentar más lentamente la dosis de este medicamento.

  - Alimentos: Puede tomarse con o sin alimentos.

  - Control de niveles plasmáticos: No es necesario controlar el nivel plasmático del fármaco para optimizar el tratamiento

  INTERACCIONES             

                           

  - Inhibición enzimática: la oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el monohidroxiderivado, MHD) inhiben el CYP2C19. Oxcarbazepina y MHD tienen poca o ninguna capacidad de actuar como inhibidores de las siguientes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 y CYP4A11).

  - Inducción enzimática: Oxcarbazepina y MHD inducen in vitro e in vivo, los citocromos CYP3A4 y CYP3A5 responsables del metabolismo de los antagonistas de calcio tipo dihidropiridina, los anticonceptivos orales y los FAEs (p.ej. carbamazepina), lo cual reduce las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. In vitro, MHD es un inductor débil de la UDP-glucuroniltransferasa y por tanto, in vivo es poco probable que tenga efecto sobre fármacos eliminados principalmente por conjugación a través de la UDP-glucuroniltransferasa (p.ej. ácido valproico, lamotrigina). A pesar de este débil potencial inductor de oxcarbazepina y MHD, puede ser necesario utilizar una dosis mayor de los fármacos administrados concomitantemente que son metabolizados vía CYP3A4 o vía conjugación (UDPGT). En el caso de interrupción del tratamiento con oxcarbazepina, puede ser necesaria una reducción de la medicación concomitante.

  Los estudios de inducción realizados con hepatocitos humanos confirman que oxcarbazepina y MHD son inductores débiles de las isoenzimas de la subfamilia CYP 2B y 3A4. Se desconoce el potencial inductor de oxcarbazepina/MHD sobre los otros isoenzimas CYP.

  - Carbamazepina: In vivo, los niveles plasmáticos de fenitoína aumentaron hasta en un 40 % cuando se administró oxcarbazepina a dosis superiores a 1.200 mg/día. Por tanto, cuando se usen dosis mayores de 1.200 mg/día durante una terapia combinada podría ser necesario disminuir la dosis de fenitoína. El aumento de los niveles de fenobarbital, sin embargo, es pequeño (15 %).

  Los inductores fuertes de las enzimas del citocromo P450 (p.ej., carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD (29-40 %).

  No se ha observado autoinducción con oxcarbazepina.

  - Anticonceptivos hormonales: oxcarbazepina afecta a los dos componentes de un anticonceptivo oral - etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG). Los valores de AUC medios de EE y LNG disminuyeron entre un 48-52% y 32-52%, respectivamente. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantes anticonceptivos. Por tanto, el uso concomitante de Oxcarbazepina y anticonceptivos hormonales podría anular la eficacia de estos últimos.

  - Antagonistas de calcio: Tras la administración repetida de Oxcarbazepina y felodipino, los valores de AUC de felodipino diminuyeron en un 28 %. Sin embargo, los niveles plasmáticos permanecieron en el rango terapéutico recomendado.

  Verapamilo produjo una reducción del 20 % de los niveles plasmáticos de MHD. Esta reducción en los niveles plasmáticos de MHD no se consideró clínicamente relevante.

  - Ciclosporina: posible disminución de los niveles plasmáticos de ciclosporina por inducción de su metabolismo hepático.

  - Cimetidina, eritromicina y dextropropoxifeno no ejercieron ningún efecto sobre la farmacocinética de MHD.

  - Viloxazina: produjo cambios menores en los niveles plasmáticos de MHD (aprox. un 10 % mayor después de la coadministración repetida).

  - Warfarina: Los resultados obtenidos con warfarina no revelaron que hubiese interacción con dosis únicas o repetidas de Oxcarbazepina.

  - Antidepresivos: Por motivos teóricos (relación estructural con antidepresivos tricíclicos) el uso de oxcarbazepina no está recomendado en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).

  En los ensayos clínicos se incluyeron pacientes en tratamiento con antidepresivos tricíclicos y no se observaron interacciones clínicamente relevantes.

  - Litio: La combinación de litio y oxcarbazepina puede provocar un aumento de la neurotoxicidad.

   REACCIONES ADVERSAS     

                

  - Organismo en su conjunto: Muy común (>10%): fatiga. Común (1-10%): astenia. Muy raro (<0.01%): angioedema; trastornos por hipersensibilidad multiorgánica (caracterizada por acontecimientos tales como: exantema, fiebre, linfadenopatía, pruebas de la función hepática anormales, eosinofilia, artralgia).

  - Sistema Nervioso Central: Muy común (>10%): mareo, cefalea, somnolencia. Común (1-10%): agitación, amnesia, apatía, ataxia, problemas de concentración, confusión, depresión, inestabilidad emocional (p.ej., nerviosismo), nistagmo, temblor.

  - Sistema cardiovascular: Muy raro: arritmia (p.ej., bloqueo AV).

  - Sistema digestivo: Muy común (>10%): náuseas, vómitos.

  - Común (1-10%): estreñimiento, diarrea, dolor abdominal.

  - Hematología: Poco común (>10%): leucopenia.   Muy raro: trombocitopenia.

  - Hígado: Poco común: aumento de transaminasas y/o de fosfatasa alcalina. Muy raro: hepatitis.

  - Trastornos metabólicos y nutricionales: Común: hiponatremia.

  Muy raro: hiponatremia asociada con signos y síntomas tales como crisis epilépticas, confusión, alteración de la consciencia, encefalopatía (ver también "Sistema Nervioso Central" para otros efectos indeseados), trastornos de la visión (p.ej., visión borrosa), vómitos, náuseas.

  - Piel y anexos: Común (1-10%): acné, alopecia, exantema. Poco común: urticaria. Muy raro: Síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico.

  - Órganos sensoriales: Muy común (>10%): diplopía. Común (1-10%): vértigo, trastornos de la visión (p.ej., visión borrosa).



ADVERTENCIAS ESPECIALES  

  

  SOBREDOSIS                                        

  - Síntomas: Se han registrado casos aislados de sobredosificación. La dosis máxima ingerida fue de aproximadamente 24 g. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento sintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náuseas, vómitos, hiperquinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmo.

  - Tratamiento: No existe antídoto específico. Se administrará un tratamiento sintomático y de apoyo según proceda. Se considerará la eliminación del fármaco por lavado gástrico y/o inactivación mediante carbón activado.

   EMBARAZO                                         

  Los estudios realizados en animales revelaron efectos tales como un aumento en la incidencia de embriomortalidad y retraso en el crecimiento y malformaciones a niveles de dosis tóxicos para la madre. Los datos de un número limitado de embarazos indican que oxcarbazepina puede causar graves defectos en el nacimiento (p.ej. fisura del paladar) cuando se administra durante el embarazo. Si una mujer en tratamiento con Oxcarbamazepina quedase embarazada, o si fuera necesario iniciar el tratamiento con Oxcarbamazepina durante el embarazo, se sopesarán cuidadosamente las ventajas posibles del fármaco frente al potencial riesgo de malformaciones fetales. Esto es especialmente importante durante los tres primeros meses de embarazo. Deberán administrarse entonces dosis mínimas eficaces. En mujeres en edad fértil, cuando sea posible Oxcarbamazepina se administrará como monoterapia. Las pacientes deberán ser informadas del posible aumento del riesgo de malformaciones y deberán tener la posibilidad de realizar un diagnóstico prenatal. Los fármacos antiepilépticos pueden contribuir a un déficit de ácido fólico, posible causa de anormalidad fetal. Se recomienda un suplemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Se han descrito trastornos hematológicos en el neonato causado por fármacos antiepilépticos. Como precaución deberá administrarse Vitamina K1 como medida preventiva en las últimas semanas de embarazo y al neonato. La oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, atraviesan la placenta. Las concentraciones plasmáticas de MHD en la madre y el neonato fueron similares en un caso.

  LACTANCIA                                          

  La oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, se excretan en leche. Se halló una proporción de concentración en leche/plasma de 0,5 para ambos. Los efectos en el niño expuesto a Oxcarbamazepina por esta vía son desconocidos. Así pues, Oxcarbazepina no debe ser utilizado durante la lactancia.

  NIÑOS                                                   

  ver posología

  ANCIANOS                                            

Ver posología



  CONTRAINDICACIONES   

                      

    - Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa

  PRECAUCIONES                                     

- Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina tiene un riesgo de un 25-30 % para desarrollar reacciones de hipersensibilidad (p.ej. reacciones cutáneas graves) con oxcarbazepina.

  En general, si se produjeran signos y síntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad, deberá ser retirado de inmediato.

  - HIPONATREMIA: Se han observado niveles séricos de sodio inferiores a 125 mmol/l, normalmente asintomáticos y sin necesidad de ajustes terapéuticos, hasta en un 2,7 % de los pacientes. En pacientes con INSUFICIENCIA RENAL preexistente asociado con niveles bajos de sodio, en pacientes tratados concomitantemente con fármacos que reducen los niveles de sodio (p.ej. diuréticos, desmopresina) así como AINES (p.ej. indometacina), deberán medirse los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento. Después se deberán medir los niveles de sodio sérico tras dos semanas aproximadamente y luego a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo son especialmente importantes en ancianos. Todos los pacientes con INSUFICIENCIA CARDIACA y FALLO CARDIACO secundario deberán controlarse el peso regularmente para determinar una posible retención de líquidos. En caso de EDEMA o empeoramiento de la enfermedad cardíaca deberán controlarse los niveles de sodio sérico. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una medida importante a tomar.

  Por motivos teóricos los pacientes con trastornos de la conducción (p.ej. BLOQUEO CARDIACO, ARRITMIA CARDIACA) deberán controlarse estrechamente.

  - HEPATOPATIA: Se han descrito casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos se resolvió favorablemente. Cuanto se sospeche de una enfermedad hepática, se evaluará la función hepática y se considerará la interrupción del tratamiento.

  - Suspensión del tratamiento: Los fármacos antiepilépticos se retirarán gradualmente para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzca un aumento de la frecuencia de crisis epilépticas. 

 

  EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN    

      

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.