MECANISMO DE ACCIÓN    

                  

  Lamotrigina es un bloqueante uso-dependiente de los canales de sodio voltaje dependientes. Produce un bloqueo, uso y voltaje dependiente, de neuronas cultivadas hiperexcitadas repetidamente e inhibe la liberación patológica del glutamato (aminoácido que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas), así como los potenciales de acción evocados tras la administración de glutamato. Los acontecimientos adversos informados durante los ensayos con lamotrigona en monoterapia incluyen dolor de cabeza, cansancio, erupción, náusea, vértigo, somnolencia e insomnio.



  FARMACOCINETICA 

                              

  Vía oral: Su biodisponibilidad es del 97%, alcanzando la concentración máxima plasmática a las 2,5 h. Los alimentos retrasan la absorción oral, pero no reducen la cantidad total absorbida.  El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 55%.

  Es metabolizado en un 95% en el hígado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina, en un 90% en forma de metabolitos inactivos. Su semivida de eliminación es de 29 h (45 h en insuficiencia renal, 60 h en pacientes anúricos dializados y 35 h en ancianos). La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis es del 20%.



  INDICACIONES          

                            

  - EPILEPSIA: como monoterapia en adultos y como terapia añadida en niños y adultos. Es eficaz en crisis parciales con o sin generalización secundaria a tónico-clónicas y en crisis primarias generalizadas tónico-clónicas.

  - SINDROME DE LENNOX GASTAUT: en crisis asociadas con el síndrome. 

  - TRASTORNOS BIPOLARES: Prevención de los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar

  POSOLOGIA                (OBS: sugeridas que pueden ser modificadas según criterio del médico tratante)



Vía oral:

  * Epilepsia:

  - Monoterapia, adultos y mayores de 12 años: 25 mg/24 h durante las 2 primeras semanas, seguida de 50 mg/24 h durante las 2 semanas siguientes. Posteriormente incrementar en 50-100 mg cada 1-2 semanas hasta respuesta óptima. Dosis usual de mantenimiento, 100-200 mg en 1 ó 2 tomas (excepcionalmente, 500 mg/día). Niños menores: 0,6 mg/kp/día aumentando 0,6 mgs/kp/día cada dos semanas hasta llegar a 5 a 15 mgrs/kp/día

  - Terapia añadida con valproato con/sin otros antiepilépticos:

  a) Adultos y mayores de 12 años: 25 mg/48 h durante las 2 primeras semanas, seguido de 25 mg/12 h durante las 2 semanas siguientes. Posteriormente incrementar en 20-50 mg cada 1-2 semanas hasta respuesta óptima. Dosis usual de mantenimiento, 100-200 mg en 1-2 tomas (excepcionalmente, 700 mg/día).

  b) Niños de 2-12 años: 0,2 mg/kg/24 h durante las 2 primeras semanas, siguiendo con 0,5 mg/kg/24 h durante las 2 semanas siguientes. Posteriormente incrementar en 0,5-1 mg/kg cada 1-2 semanas hasta respuesta óptima. Dosis usual de mantenimiento 1-5 mg/kg/día en 1-2 tomas, hasta un máximo de 200 mg/día.

  - Terapia añadida con antiepilépticos inductores enzimáticos con/sin otros antiepilépticos (excepto valproato):

  a) Adultos y mayores de 12 años: 50 mg/24 h durante las 2 primeras semanas, seguido de 50 mg/12 h las 2 semanas siguientes. Posteriomente incrementar en 100 mg cada 1-2 semanas hasta respuesta óptima. Dosis usual de mantenimiento, 100-200 mg/12 h (excepcionalmente, 700 mg/día).

  b) Niños menores de 2 años: 1 mg/kg/12 h durante las 2 primeras semanas, continuando con 2,5 mg/kg/12 h durante las 2 semanas siguientes. Posteriormente continuar con incrementos de 2-3 mg/kg cada 1-2 semanas hasta respuesta óptima. Dosis usual de mantenimieto, 2,5-7,5 mg/kg/12 h hasta un máximo de 400 mg/día.

  - Nota: En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina, se deben utilizar las dosis crecientes recomendadas cuando se administra lamotrigina conjuntamente con valproato.

     * Trastorno bipolar:

  Adultos (mayores de 18 años): El tratamiento con lamotrigina debe instaurarse de forma gradual durante 6 semanas, dependiendo la dosis inicial y las dosis posteriores del tratamiento asociado, tal y como se señala a continuación:

  Régimen de Tratamiento:

  a) Terapia añadida a fármacos sin interacción farmacocinética clínica con lamotrigina (ej. Litio) o Monoterapia con lamotrigina: Semanas 1 y 2: 25 mg/día (una vez al día). Semanas 3 y 4: 50 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). Semana 5: 100 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). Dosis de estabilización (Semana 6) **: 200 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). Rango 100-400mg/día (ensayos clínicos).   

  b) Terapia añadida con inhibidores enzimáticos (ej. Valproato): Semanas 1 y 2: 12,5 mg/día (comprimido de 25 mg administrado en días alternos). Semanas 3 y 4: 25 mg/día (una vez al día). Semana 5: 50 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). Dosis de estabilización (Semana 6) **: 100 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). Dosis diaria máxima 200 mg ** (una vez al día o divididos en dos dosis).  

  c) Terapia añadida con inductores enzimáticos (ej. Carbamazepina y fenobarbital) en pacientes que no toman Valproato: Semanas 1 y 2: 50 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). Semanas 3 y 4: 100 mg/día

  (divididos en dos dosis). Semana 5: 200 mg/día (divididos en dos dosis). En Semana 6 se puede aumentar a 300 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). A partir de la Semana 7 se puede aumentar a 400 mg/día divididos en dos dosis.

  NOTA: En pacientes que toman fármacos psicótropos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina, se debe utilizar la escalada de dosis recomendada para lamotrigina cuando se administra conjuntamente con valproato.

  **La dosis de estabilización fijada, podrá modificarse en función de la respuesta clínica.  Debido al riesgo de erupción cutánea, no se debe exceder la dosis inicial ni la dosis posterior utilizada en la escalada de dosis.

     Si está clínicamente indicado, una vez que se haya alcanzado la dosis de mantenimiento, se pueden retirar gradualmente otros fármacos psicótropos siguiendo el esquema de dosificación indicado a continuación.

  a) Tras retirada de fármacos psicótropos sin interacción farmacocinética clínica con lamotrigina (ej. Litio): Mantener la dosis establecida alcanzada en la escalada de dosis (200 mg/día) (administrada dividida en dos dosis y en un rango de 100 a 400 mg).

  (b) Tras retirada de inhibidores enzimáticos (ej. Valproato): Semana 1: Doblar la dosis de estabilización, no excediendo de 100 mg/semana, es decir, la dosis de estabilización fijada en 100 mg/día será aumentada a 200 mg/día en la semana . Semana 2 en adelante: Mantener esta dosis (200 mg/día) (dividida en dos dosis).

  Tras retirada de inhibidores enzimáticos (ej. Valproato): La dosis de lamotrigina se debe aumentar hasta el doble de la dosis de estabilización fijada original, debiéndose mantener esta dosis, una vez retirado el valproato.

  (c) Tras retirada de inductores enzimáticos (ej. Carbamazepina) dependiendo de la dosis original:

  Semana 1: 400 mg. Semana 2: 300 mg: Semana 3 en adelante*: 200 mg.

  Semana 1: 300 mg. Semana 2: 225 mg: Semana 3 en adelante*: 150 mg.

  Semana 1: 200 mg. Semana 2: 150 mg: Semana 3 en adelante*: 100 mg.

  Tras retirada de terapia combinada con inductores enzimáticos (ej. Carbamazepina) dependiendo de la dosis de mantenimiento original: La dosis de lamotrigina se debe reducir gradualmente a lo largo de 3 semanas, mientras que se retira el inductor enzimático.

  * La dosis se puede aumentar a 400 mg/día a demanda   

  NOTA: En pacientes que toman fármacos psicótropos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina, se debe utilizar la escalada de dosis recomendada para lamotrigina cuando se administra conjuntamente con valproato. 

  Niños (menores de 18 años): No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de lamotrigina en el trastorno bipolar en este grupo de edad. Por tanto, no se puede hacer una recomendación de dosificación.   

  Recomendaciones generales de dosificación:

  - Ancianos: No se requiere ningún ajuste de la posología. .

  - Insuficiencia hepática: Las dosis iniciales, las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben reducir generalmente en aproximadamente un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh) y un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de la clasificación Child-Pugh). Las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben ajustar en función de la respuesta clínica.

  - Insuficiencia renal: En casos de insuficiencia renal terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe ajustarse a lo indicado en las recomendaciones posológicas, teniendo en consideración la medicación concomitante que esté tomando el paciente; ; puede ser eficaz reducir las dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal significativa.   

  - Normas para la correcta administración: Los comprimidos dispersables pueden masticarse, dispersados en un pequeño volumen de agua o tragados enteros con una pequeña cantidad de agua. Monitorizar el peso del niño con el fin de revisar la dosis si se producen cambios. Si las dosis calculadas para niños no equivalen a comprimidos enteros, administrar el nº más bajo de comprimidos enteros. Si la dosis calculada para niños es de 2,5-5 mg, se podrá tomar el comprimido de 5 mg en días alternos y si es menor de 2,5 mg no administrar el fármaco.

​

  INTERACCIONES                         

                 

  - Carbamazepina: hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmáticos (45%) de carbamazepina-epóxido (metabolito activo), con riesgo de manifestaciones tóxicas, por inhibición del metabolismo hepático del metabolito.

  - Paracetamol: hay un estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo curva (20%) y de la vida media (15%) de lamotrigina, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

  - Valproico, ácido: hay algún estudio en el que se ha registrado una disminución del aclaramiento de lamotrigina en un 21%, con posible potenciación de se acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.



   REACCIONES ADVERSAS     

                

En ensayos clínicos doble ciego de terapia añadida, aparecieron erupciones cutáneas hasta en un 10% de los pacientes tratados con Lamotrigina y en un 5% de los pacientes a los que se administró placebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la retirada del tratamiento en un 2% de los pacientes. La erupción, normalmente de aspecto maculopapular, aparece generalmente en las ocho semanas siguientes al comienzo del tratamiento y desaparece al retirar Lamotrigina. Raramente se han informado erupciones cutáneas graves de riesgo potencial para la vida, incluyendo el Síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell). Aunque la mayoría de los pacientes se recupera con la retirada del fármaco, algunos pacientes experimentan lesiones cutáneas irreversibles, que raramente conllevan un desenlace fatal. El riesgo global de aparición de la erupción está altamente asociado con: * Dosis iniciales elevadas de Lamotrigina que exceden la dosis escalante recomendada en el tratamiento con Lamotrigina (ver Posología). * Uso de Valproato de forma concomitante, el cual incrementa la semivida de Lamotrigina casi al doble (ver Posología). La erupción ha sido informada como parte del síndrome de hipersensibilidad asociado con un modelo variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfoadenopatía, edema facial y anomalías en la sangre e hígado. El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente, conducir a coagulación intravascular diseminada (CID) y fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre, linfoadenopatía). Si tales signos y síntomas aparecen, el paciente tiene que ser evaluado inmediatamente y suspender el tratamiento si no se puede establecer una etiología alternativa. Otros efectos adversos comunicados con Lamotrigina como terapia añadida a otros regímenes estándar con fármacos antiepilépticos, incluyen diplopía, visión borrosa, conjuntivitis, mareo, aturdimiento, dolor de cabeza, inestabilidad, cansancio, alteración gastrointestinal (incluyendo vómitos), irritabilidad/agresividad, temblor, agitación, anomalías hematológicas (incluyendo leucopenia y trombocitopenia), confusión, mastalgia, neuropatía periférica. Muy rara vez, bloqueo cardiaco.



  ADVERTENCIAS ESPECIALES     

              

Lamotrigina tiene un ligero efecto antifólico, por lo que es recomendable una monitorización hematológica periódica (semestral o anual). El tratamiento crónico con lamotrigina no debe ser suspendido de forma brusca, debido al riesgo de que se produzca una reacción de rebote. La suspensión del tratamiento se deberá hacer de forma progresiva, reduciendo la dosis a lo largo de un período de dos semanas.

  SOBREDOSIS                                        

Síntomas: Se ha informado en un número pequeño de pacientes la ingestión de entre 1,35 y 4 g de Lamotrigina. Las consecuencias clínicas no fueron graves, los signos y síntomas incluyeron nistagmo, ataxia, mareo, somnolencia, dolor de cabeza y vómitos. Un paciente que ingirió una dosis calculada de entre 4 y 5 g de Lamotrigina, fue ingresado en el hospital en coma, estado en el que permaneció durante 8-12 horas con posterior recuperación clínica en los 2 ó 3 días siguientes. Otro paciente que ingirió 5,6 g de Lamotrigina, fue encontrado inconsciente. Después del tratamiento con carbón activado por la sospecha de intoxicación, el paciente se recuperó después de dormir durante 16 horas. Tratamiento: En caso de sobredosis, el paciente debe ser ingresado en un hospital y se le debe aplicar el tratamiento adecuado. Si estuviera indicado, debería realizarse un lavado gástrico.

   EMBARAZO                                         

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado toxicidad materna y toxicidad fetal secundaria (disminución del peso fetal y/o retraso en la osificación), así como muerte fetal, disminución del consumo de alimentos y la ganancia de peso en la progenie, alargamiento del periodo de gestación, prematuridad y muerte postnatal. Aunque no se han registrado efectos teratógenos en animales, la lamotrigina reduce los niveles de folato fetales en ratas, efecto que en otras ocasiones ha sido asociado con teratogénesis en animales y humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Es aconsejable monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

  LACTANCIA                                          

  Los datos preliminares indican que la lamotrigina se excreta con la leche materna. Aunque no se han descrito efectos adversos en humanos, la experiencia es limitada, por lo que en el caso en que una madre lactante elija la lactancia, se deberá monitorizar cuidadosamente al recién nacido respecto a los efectos adversos. Algunos antiepilépticos han producido efectos adversos en los lactantes (ver fenobarbital y primidona), mientras otros se consideran compatibles con la lactancia materna (p.ej, fenitoína y ácido valproico). El fabricante no recomienda el uso de lamotrigina durante la lactancia materna.

  NIÑOS                                                   

La seguridad y eficacia del uso de lamotrigina en monoterapia en niños menores de 12 años ya han sido objeto de estudios. La incidencia de erupción cutánea grave que requieren hospitalización e interrupción del tratamiento parece ser mayor en niños que en adultos.

  ANCIANOS                                            

  Existe limitada experiencia en el uso de lamotrigina en pacientes ancianos. No existe evidencia de que los parámetros farmacocinéticos en este grupo de edad sean diferentes a los de adultos más jóvenes. No obstante, los pacientes geriátricos deben ser tratados con precaución.



  CONTRAINDICACIONES   

                      

    - Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa

  PRECAUCIONES                                     

- INSUFICIENCIA HEPATICA: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado y que no se han realizado estudios, se desaconseja su uso en presencia de insuficiencia hepática.

  - INSUFICIENCIA RENAL: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal y que no se no se han realizado estudios, se desaconseja su uso en presencia de insuficiencia renal.



  EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN          

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.